光催化流动过程激活简单的气态烷烃，用于药物杂环的原子经济后期烷基化。这种固有的可扩展工艺采用廉价且丰富的原料来清洁地生成六种不同的衍生物，并可能对药物发现工作和制造产生变革性影响。

资料来源：© Prakash Chandra Tewari 等人，2025 年新工艺利用一种很少使用的试剂进行药物功能化 – 气态烷烃

使先导化合物多样化是优化新候选药物性能的重要步骤，特别是添加简单的烷基侧链可以显着增强其吸收、分布、代谢和排泄特性。然而，C1-C4 碳氢化合物本身很少在这种情况下使用。使用气态试剂的困难，加上选择性激活其强 C-H 键的挑战，意味着现有的烷基化方法通常使用有毒或功能强大的前驱体，而气态烷烃则作为燃料燃烧。但是，随着开发更清洁的化学工艺和逐步淘汰化石燃料能源的压力越来越大，人们正在研究将碳氢化合物气体重新用作试剂的方法。

对Timothy Noël来说，流动技术为这一难题提供了完美的解决方案。他在荷兰阿姆斯特丹大学的团队探索了光化学氢原子转移条件，以激活顽固的烷烃C–H键，并利用流动反应器的固有优势来精确控制气液反应。“流动和光化学结合得很好，但它也适用于气体，”他说道，“气体无法移动，也无法逸出，而且它离催化剂所在的液体非常近。因此，我们发现可以在室温下断裂[这些] C–H键。”

这个简单的装置将气体从一个可拆卸的罐子中鼓泡通过含有铁催化剂和杂环底物的液相。在辐射下，激发态催化剂从烷烃气体中提取一个氢原子，生成一个活性烷基自由基，该烷基自由基随后迅速攻击α位杂环，仅生成氢作为副产物。

四种不同的气体——甲烷、乙烷、丙烷和丁烷——共生成六种产物，丙烷和丁烷分别形成两种易于分离的异构体。该团队随后证明了该过程在多种杂环化合物中的普遍性，甚至使多种天然产物和药物的后期修饰成为可能，包括咖啡因、抗癌药物喜树碱和杀虫剂喹啉。

“范围可能是这篇论文的优势之一，”西班牙圣地亚哥-德孔波斯特拉大学可持续催化研究员Martín Fañanás-Mastral说道。“其官能团耐受性相当广泛，而且他们能够使用的分子的复杂性令人印象深刻。控制反应条件在这里真的非常重要。”

他解释说，由于烷烃的C–H键非常惰性，反应生成的任何产物都含有更多活性C–H键。因此，Noël的团队在高压下使用了大量过量的试剂气体，以根据概率而非反应性来驱动这些反应的选择性。但是，过量的气体不会被浪费。“如果释放压力，气体就会分离，然后就可以回收利用，”Noël说道。

目前，该团队仅在毫克级上研究了该工艺，但已经在探索公斤级的合成，以展示其在工业上的潜力。 “真正重要的是，你是否能跨越早期药物研发与工艺化学之间的界限，我们认为（这种方法）可以服务于这两个领域，”Noël 说道。

然而，Fañanás-Mastral 提醒道，在这种化学方法适合大规模应用之前，仍有一些障碍需要解决。“这些试剂非常便宜，来源也非常丰富，但确实，与这种条件控制相关的成本，以及高压，都必须考虑。但我希望未来工业界能够应用这种方法，”他说道。

尽管存在这些担忧，Fañanás-Mastral 仍然对这种活化未充分利用的烷烃原料所带来的可能性感到兴奋，并希望 Noël 的工作能够激发人们开发利用这些气态试剂的新反应。

References

PC Tiwari et al, ACS Cent. Sci., 2025, DOI: 10.1021/acscentsci.5c00468

Late-Stage Heteroarene Alkylation via Minisci Reaction with Gaseous Alkanes Enabled by Hydrogen Atom Transfer in Flow